2022년 7월 19일 한국과학기술원, 기초과학연구원, 서울대분당병원, 한국과학기술정보연구원이 공동 연구한 결과 자폐증의 원인으로 비부호화 자폐 유전변이를 밝혀냈다. 한국인 자폐증 가족 코호트가 제공한 샘플 연구에서 도출했고 샘플로 만든 줄기세포로 증명했다.
드라마 이상한 변호사 우영우의 인기로 자폐증에 대한 관심이 고조되었다. 고기능 자폐증은 흔하지 않다. 자폐증은 선천적인 뇌질환이어서 양육 문제가 아니다. 아직까지 치료방법이 없으나 일찍 발견할수록 연습과 교정을 통해 상태를 호전된다.
1. 한국 공동연구팀의 대규모 자폐증 가족 연구
한국의 공동연구팀은 전장 유전체 분석을 실시하기 위해 대규모 한국인 자폐증 가족 코호트cohort를 모집했다. 그 결과 자폐증 유발 유전변이가 단백질을 암호화하지 않는 유전체 영역인 비-부호화 영역에서 발생할 수 있다는 사실을 규명했다.
‘코호트’라는 용어는 특정한 기간에 태어나거나 결혼을 한 사람들의 집단과 같이 통계상의 인자를 공유하는 집단을 지칭한다. 통계학, 인구통계학과 마케팅에서 쓰인다.
전장 유전체 분석(whole Genome Sequencing)은 유전 정보 전체를 해독·분석하는 방법이다. 비용의 급락과 IT기술의 발전과 개인의 건강에 대한 인식변화로 수요가 급성장한 시장이다.
자폐증(Autism)은 선천적인 뇌 신경발달장애 질환이다. 어릴 때 발견되고 평생 지속된다. 자폐증은 어릴 때 없다가 어른이 되어 갑자기 생기는 것이 아니다. 사람 간에 의사소통이 이상하고 부족하며 반복적이고 틀에 박힌 행동이 특징이다.
현재 왜 발생하는지 근본적인 원인에 대해 알려진 바가 거의 없고 공식적으로 인정된 치료 약제가 전혀 없다. 다만, 남자아기들이 발병률이 4배 더 많은 현상과 그 이유는 밝혀졌다.
2. 인간 줄기세포 3차원 공간상의 염색질 상호작용 분석법으로 자폐증 원인 증명
한국 공동연구팀은 자폐증 유발 돌연변이가 비-부호화 유전체 영역에서 발생한다는 사실을 발견했다. 이를 세계 최초로 한국인 자폐증 샘플로 제작한 인간 줄기세포를 이용해 증명했다.
2011년부터 현재까지 3708명에 달하는 코호트를 구축하고 그 가족들로 구성된 대규모 한국인 코호트를 구축하고 유전체 분석을 진행하고 있다. 이번 연구결과는 이중 813명의 전장 유전체 염기서열 분석을 바탕으로 이뤄졌다.
염기 서열(Nucleic Sequence)은 4가지 염기들의 배열이다. 염기는 A(아데닌) T(티민 G(구아닌), C(사이토신)의 4종류이다. A-T, G-C끼리 상보적인 결합을 이룬다.
4종류의 염기로 20여 가지의 아미노산을 지정하기 위해서는 염기가 세개씩 짝을 이루어야 한다. 이러한 3개의 서열 묶음을 코돈 혹은 유전부호라고 한다. 유전자의 종류는 염기의 배열순서에 의해 결정된다.
연구팀은 그간 자폐증 유전체 연구에서 조명받지 못했던 비-부호화 영역을 집중적으로 규명하기 위해 ‘3차원 공간상의 염색질 상호작용(Three dimensional chromatin interaction)’새로운 분석방식을 사용했다.
그 결과 비-부호화(Non-coding DNA) 영역에서 발생한 유전변이가 멀리 떨어져 있는 자폐 유전자의 기능에 심각한 이상을 초래하는 사실을 증명했다. 비부호화는 코돈(단백질)이 일정한 순서없이 무작위로 구성되어 있는 상태를 일컫는다.
코돈codon은 유전 부호이다. 코돈은 특정 아미노산 합성을 지정하는 DNA 또는 mRNA(전령 RNA)상의 염기서열 3개를 지칭한다. 코돈의 역할은 다수의 비암호화 DNA가 유전자 발현을 조절하는 RNA분자를 생성하는 것이다.
염색질은 DNA와 핵단백질로 이루어졌고 세포분열 할 대 염색체가 된다. 염색질은 세포핵 안에서 염기성 색소에 쉽게 염색되는 부분이다.
3. 세계 최초 한국인 자폐증 가족 줄기세포로 태아기 신경세포 재현의 의의
연구팀은 연구 대상인 한국인 자폐증 가족으로부터 직접 인간 줄기세포를 제작해서 태아기 신경세포를 재현했다. 이러한 생애 초기 신경발달단계에서 비-부호화 영역의 유전변이에 집중했다.
비-부호화 영역의 유전변이에 의해 최대 50만 베이스 페어(= base pair, 유전체 거리 단위) 이상 떨어져 있는 유전자의 발현이 비정상적으로 낮아지거나 높아질 수 있음을 세계 최초로 증명했다.
이러한 연구 성과는 자페증 유발 유전변이가 단백질을 부호화하지 않는 비-부호화 영역에서 발생한 다음 멀리 떨어져 있는 유전자의 기능에까지 영향을 끼친다는 것이다.
즉, 신경 발달단계 초기부터 질병 발병에 기여한다는 자폐증 원인에 대한 획기적인 발견이다. 이로써 자폐증 원인을 규명하고 이에 따른 해결책을 찾는 새로운 접근법을 제시했다.
그간 자폐증 원인 연구는 단백질을 부호화하는 영역에만 쏠려 있었다. 연구방향을 새로운 영역인 비-부호화 영역을 규명하는 방향으로 전환해야 자폐증 치료의 비밀을 풀 수 있다. 새로운 접근법을 제시한 점에서 획기적이다.
“신경발달장애증 자폐증은 특히 치료가 어려운 것으로 알려져 있다. 발병원인 중 하나로 지목된 유전체 영역의 이상을 한국인 고유의 유전체 데이터를 사용해 순수 국내 연구진들의 힘으로 발견해냈다는 데 큰 의미가 있습니다.”(논문의 공동 제1 저자 카이스트 김일빈 박사)
“이 연구 성과가 언젠가 곧 이루어질 자폐증 치료제 개발을 위한 작은 발판이 되길 바랍니다.”(김일빈 박사) 이번 연구 결과는 국제 정신의학 학술지 ‘분자 정신의학(Molecular Psychiatry)’ 7월호에 게재되었다.
전장 유전체분석법은 미리 유전병을 알고 대처하고 싶은 개인의 건강에 대한 인식 변화와 IT기술 발달에 힘입어 유망한 분야이다. 이 방법이 자폐증 원인 규명과 치료에 잘 활용되고 있다.
소아마비와 자폐증이 인종별로 다르게 발생하는 것은 아니다. 일단 한국에서 먼저 성과를 내면 타인종과 외국에도 도움이 될 터이니 의미가 있다.
한국 공동연구팀은 자폐증 유발 유전변이가 단백질을 부호화하지 않는 비-부호화 영역에서 발생한 다음 멀리 떨어져 있는 유전자의 기능에까지 영향을 끼치는 걸 발견했다. 연구팀은 한국인 자폐증 가족이 제공한 인간 줄기세포를 이용해 증명했다.
